經濟觀察網 記者 張英 北京的王大爺患有高血壓多年，2024年11月，在換藥后，他明顯感到血壓升高、身體不適。為了控制病情，醫生給他加了一種新藥，但這款藥對王大爺的癥狀仍然無效。

王大爺的癥狀現在沒有得到解決，醫生也難以解釋清楚原因。但對兩款藥的療效，王大爺的追問只能止步于此。

其實，對藥物缺乏療效的問題，醫生們大多也沒有向有關部門報告的習慣。多位醫生告訴經濟觀察報，在臨床上遇到過個別藥品缺乏療效的情況，一般是即時采取補救措施，但從未向國家不良反應監測中心上報過相關數據。原因在于，醫生們認為，藥品療效缺陷不屬于不良反應范疇。

中國自1998年正式建立藥品不良反應報告制度以來，目前已建成覆蓋全國的國家藥品不良反應監測系統，藥企、醫療機構和各地藥監部門可通過該系統上報不良反應數據。不過，藥物療效問題并不在該系統監測范疇。

2019年，新修訂的《中華人民共和國藥品管理法》提出要建立藥物警戒制度。藥物警戒制度是對藥物不良反應制度的延伸。在國際上，藥物警戒的范圍不僅包括不良反應，還包括缺乏療效、藥物過量等。

目前中國的藥物警戒制度仍在逐步推進和完善中，從已落地政策看，藥物缺乏療效尚未被包含在藥物警戒范圍內。

在集采成為中國藥品重要供應機制的當下，中標藥物正在被全國各地患者大規模使用，有必要對中標藥品的療效和安全性進行全面監測。

從全球來看，在過去十多年間，不乏通過了一致性評價的仿制藥被要求退市，其中有幾款藥物的退市正是因其被患者發現了療效不足問題。

當醫生懷疑一款藥物無效

長期以來，當患者和醫生懷疑一款藥物缺乏療效時，一般會歸因于患者個體差異、用藥錯誤等。很少有人將這些問題向藥品監管部門報告。

重慶某三級醫院一位主治醫師介紹，近一兩年來，在注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀集采后，他所在科室感覺藥效出現了一些變化，但藥效問題不屬于藥物不良反應，科室未曾上報。

“我們跟藥劑科提過療效問題，尤其是在他們給每個科室劃集采任務時，但沒有后續?！彼诳剖易龅倪x擇是，在病情復雜的腹腔手術后不再使用注射用阿莫西林鈉克拉維酸鉀，只在體表感染的患者身上使用。

浙江某三甲醫院一位科室主任回憶，科室曾遇到患者使用某款抗生素后起效太慢，需要用一周多才能達到原研藥兩三天的效果，長期使用抗生素導致患者患病部位出現了霉菌，當時醫生即刻進行了治療處理，但不會上報。

北京某三甲醫院一位副主任醫師也表示，從未上報過藥物療效和安全性方面的問題。他曾遇到一款治療前列腺增生的藥物療效欠佳，他的解決辦法是換藥。他認為，反饋這些問題對醫生而言是一種麻煩，且無獎勵，“干嘛給自己找麻煩呢”？

除了以上原因外，也有醫生提出，很多時候難以判定藥物是否真的缺乏療效。

南京一位麻醉醫生說，確實有個別藥品的使用量與以往相比存在差異，不過一方面未進行客觀統計和分析，可能是主觀感覺，另一方面一臺全身麻醉所需的藥物有多種，用量也受到許多因素影響，不足以判斷是哪種藥物療效不佳。

北京某三甲醫院一位主管藥師也持類似觀點?！八幬餆o效或者劣效有很多原因，可能是質量問題、診斷問題、患者個體差異、使用方法有誤等多方面的可能，情況很復雜，對發現者的要求很高?！彼榻B，上市后藥物的藥物警戒工作重點在于不良反應和藥品質量，質量問題也是側重于發現對患者造成的傷害。

不過，這位藥師也表示，可以考慮上報藥物無效，但這些報告必須積累足夠數據才有意義?！皢蝹€患者出現藥物無效或者效果不佳的原因很復雜，需要對相當數量的患者的數據統計才能得出最終結論。評價藥物，不可能要求100%有效才能上市?？咕幬镆蟾?，可能90%以上有效才可以，抗腫瘤藥物有效率就低得多了。所以是藥物跟藥物比，有效率相當或者療效更好就行”。

藥物警戒不僅是安全性

在藥物問題的臨床反饋上，不僅醫生和藥師們認為療效問題不屬于藥物警戒范疇，藥企也持這樣的觀點。

一家CRO公司（醫藥研發合同外包服務機構）藥物警戒業務負責人認為，藥物警戒是對安全性進行監測，至于療效問題，一般是通過上市前臨床試驗和上市后藥監部門對生產過程的監管來保障。

上述看法符合中國現有法規對藥物警戒的定義。2021年中國頒布的《藥物警戒質量管理規范》提出，藥物警戒活動是指對藥品不良反應及其他與用藥有關的有害反應進行監測、識別、評估和控制的活動。

這一定義與世界衛生組織（WHO）在2002年提出的藥物警戒（pharmacovigilance）概念有一定差異。WHO的定義是：藥物警戒是指發現、評估、理解和預防不良反應或者任何其他與藥物相關問題的科學和活動。除了不良反應外，還包括藥品療效缺乏、假冒或劣質藥品、藥物誤用或濫用等問題。

WHO認為，所有藥物在獲準使用之前，都要通過臨床試驗進行嚴格的安全性和有效性測試。然而，臨床試驗過程涉及的是短時間內對相對較少的篩選出來的個體進行的研究，但藥物的某些副作用可能只在異質人群（包括患有并發疾病的人）長期使用這些產品后才會出現。

除WHO的規定外，中國在2017年加入的國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）也要求報告藥物缺乏療效的情況。

中國國家藥品監督管理局藥品評價中心主任藥師王丹等人在2024年發表的文章中表示，《藥物警戒質量管理規范》中要求報告的藥物不良反應范圍較此前擴大了，但其覆蓋的廣度與WHO、ICH相比還存在較大差距。

一位曾在藥監系統工作過的資深人士認為，藥品無效是最大的不良反應，應該上報。

不過，這并不符合藥監系統許多工作人員的認知。2月19日，北京市藥品監督管理局工作人員對經濟觀察報表示，藥物療效問題不屬于藥物不良反應報告范疇。在國家藥監局近年公布的藥品不良反應監測報告（仍是藥物警戒機制主要的信息集）中，也未見藥物療效字樣。

王丹等人在上述文章中說，一些藥品問題（如缺乏療效、用藥錯誤、藥物濫用）可能涉及不同行政部門或技術單位，為我國藥物警戒范圍的界定帶來挑戰。他們認為，雖然現階段無法將所有藥品問題納入警戒范疇，但本著以人為本的理念，我國藥物警戒的警戒范圍將隨著法律制度的健全進一步完善。

曾有仿制藥因缺乏療效退市

在一些國家，對藥物療效問題的報告曾經促成相關藥物的退市。

據經濟觀察報統計，在過去15年間，至少有3款仿制藥因療效缺乏而被要求退市。監管部門對這些已上市藥物療效的調查均起源于患者報告。

2012年，美國食品藥品監督管理局（FDA）要求全球知名的仿制藥企梯瓦制藥公司（Teva）和益邦制藥公司（Impax）暫停銷售抑郁癥藥物Budeprion XL300。

Budeprion XL300是Wellbutrin XL的仿制藥，于2006年獲FDA批準上市，上市后不久即被媒體報道，部分長期服用Wellbutrin XL的患者在不知情的情況下被醫生換藥，這些患者在服用Budeprion XL300一段時間后出現抑郁癥復發。

由于此前批準Budeprion XL300上市是基于其150毫克劑量的一致性評價數據，因此FDA要求梯瓦和益邦公司對300毫克劑量補做一致性評價試驗，且研究應包含那些換藥后報告Budeprion XL300療效不足的患者。

2011年，梯瓦和益邦公司稱無法招募到足夠量的患者，決定終止研究。此后，FDA贊助的一項一致性評價試驗顯示，Budeprion XL300的藥效未達到原研藥同劑量的療效。

2016年，FDA又提出撤銷兩款治療注意力缺陷多動障礙藥物的上市許可。

Mallinckrodt與Kudco公司仿制的鹽酸哌甲酯緩釋片分別于2012年和2013年獲批，獲批時均通過一致性評價試驗。獲批后不久，FDA不良事件報告系統（FAERS）便開始收到患者發出的療效不佳報告。2013年5月至2014年6月，FAERS系統共分別收到近200份和100多份有關這兩款藥物的療效不足報告。

相比于這兩款藥的總體使用量而言，這些報告量占比微不足道，但FDA發現，這兩款藥物的投訴數量遠遠高于原研藥和其他品牌的同款仿制藥。

FDA隨后開展了調查，這些調查包括：對收到的不良事件報告進行評估；審查上市申請時的數據；在實驗室對兩款藥物的穩定性和溶解度進行測試；與醫生、藥師、化學家等進行跨學科討論。

在這一事件中，FDA不僅對上述兩款藥物作出了退市要求，還調整了這類藥物的一致性評價試驗指導建議。FDA在公告中說：“除了上市前進行的測試外，在藥物上市后，FDA還會定期評估有關藥物不等效的報告。有時，此類報告可能促使我們開發新的科學方法來重新評估等效性?！?/p>

誰來上報療效

值得注意的是，上述因療效問題被責令退市的藥物，被調查均源于患者的上報。

FDA為患者提供了一個自主報告平臺——MedWatch。該平臺填報便利，不要求患者必須提供用法用量、用藥起止時間、合并用藥物等信息。上報后，FDA工作人員會將信息錄入不良事件報告系統（FAERS）數據庫，藥物缺乏療效會被歸入一個代號為DI（Drug Ineffective）的類別，此后再對收集到的數據集中分析。對于FDA來說，MedWatch的作用是發現信號，并不需要通過它立即論斷某款藥物是否無效。

中國的《藥品不良反應報告和監測管理辦法》也鼓勵公民報告藥品不良反應，不過個人無法自行在系統上填報數據。個人發現新的或者嚴重的藥品不良反應，可以向經治醫師報告，也可以向藥品生產、經營企業或者當地的藥品不良反應監測機構報告，必要時提供相關的病歷資料。

國家藥監局發布的《國家藥品不良反應監測2023年度報告》顯示，收到的241.9萬份“藥品不良反應/事件報告表”中來自醫療機構的報告占90.1%、來自經營企業的報告占6.3%、來自藥監系統的占3.5%、來自其他報告者占0.1%。盡管目前這些報告內容不包含藥物療效問題，但從中可看出患者在當前的報告機制中一定程度上被忽視了。

通過醫生和藥企上報，不能完全反映患者遇到的問題。據經濟觀察報了解，許多醫生礙于報告的繁瑣程序不愿意進行不良反應報告。一位藥企高管也表示，所在公司收到過患者的不良反應電話，但由于患者在電話中難以提供完整數據，很難作為有效記錄上報。

（本報記者任曉寧對此文亦有貢獻）